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菌群惊动《国家地理》,6100字讲述人菌一世缘

发布时间:2020-05-05  来源: Robin 肠道产业

  

这是《肠道产业》第 256 篇文章

编者按:

       我们的身体承载着数以万亿计的微生物,这些微生物包括细菌、真菌、病毒和原生动物,它们在我们出生时就开始定植,并且我们每个人所拥有的微生物都是独特的。

这些微生物与宿主的健康紧密相关。随着科学家对生活在我们体内和体表的微生物研究得越深入,他们就越惊叹于这些微生物对宿主所产生的影响。在我们一生中的每一个阶段,微生物都会对我们产生或多或少的影响。

       今天,我们特别编译了发表在《国家地理》杂志上关于微生物如何影响我们一生的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发。


微生物影响我们的一生吗?
 

       科学家对生活在我们体内的微生物研究得越多,他们就越惊叹于这些微生物对我们的外表、行为、思维和感觉所产生的影响。我们的健康和幸福真的是由生活在我们肠道、肺部、皮肤和眼球里的细菌、病毒、真菌和原生动物所驱动的吗?这是一个多么奇怪的概念——我们随身携带的微生物似乎是如此重要甚至构成了我们是谁的自然本质。

       菌群的作用可以是深远的,也可以是伴随着人体发育,从很早就开始的。在去年发表的一项研究中,科学家们表示,孩子的性情可能与其肠道内的细菌是否主要来自于某一个属有关:双歧杆菌越多,婴儿就越阳光。

       这一结论是由来自芬兰图尔库大学的 Anna-Katariina Aatsinki 和她的同事们所发现的,他们对 301 名婴儿粪便样本进行了分析。结果发现那些在两个月大时体内双歧杆菌比例较高的婴儿在六个月大时更有可能表现出一种被研究人员称为“积极情绪”的特征。

       实际上,微生物组这个研究方向仍然相对年轻,从开始认真研究至今才不过 15 年。这意味着迄今为止的大多数研究都是初步的、小规模的,只涉及十几只老鼠或十几个人。科学家们已经发现了微生物组和疾病之间的联系,但还不能得出明确的因果结论以阐明数目庞大的微生物对宿主的意义。

        尽管如此,微生物的数量之大还是让人难以置信,一个年轻的成年男性体内平均大约有 38 万亿个微生物,比人类细胞数量略多。因此,利用微生物的前景是十分诱人的。

       在不久的将来,最热情的研究人员可能会以益生元(作为底物可以促进有益微生物生长的化合物)、益生菌(有益微生物本身)或粪菌移植(来自健康捐赠者的具有丰富微生物的粪便)的形式为我们提供微生物,从而由内而外地帮我们的身体以最佳状态运行。

       现在,当我们讨论菌群时,我们主要讨论的是肠道菌群,体内 90%以上的微生物都生活在肠道里,但其他部位同样充满了微生物。它们会出现在身体上任何一个与外部接触的地方:眼睛、耳朵、鼻子、嘴巴、阴道、肛门、尿道。每一英寸的皮肤上也都有微生物,连腋窝、腹股沟、脚趾间和肚脐处也有丰富的微生物。

       而真正令人惊奇的是:我们每个人都有不同于其他人的特定微生物组合。加州大学圣地亚哥分校微生物组创新中心的 RobKnight 说:“根据目前的观察,两个人的微生物群落完全重叠的可能性为 0,微生物群落的独特性质甚至可以用于法医鉴定,通过匹配皮肤微生物的痕迹,我们可以追踪人们接触到的物体或表面。”也许有一天,警察会在犯罪现场采集皮肤微生物样本,就像他们现在采集指纹一样。

       接下来,我们将围绕科学家们正在研究的一些重点,讲述微生物如何影响我们从婴儿期到老年的整个生命周期。
 

  


婴儿期
 

       子宫内的胎儿基本上没有微生物。随着发育长大,婴儿会挤压产道,在那里它会遇到大量的细菌。在阴道分娩过程中,婴儿会被生活在阴道内的微生物所淹没;当它的脸经过母亲的会阴和肛门时,它也会暴露在母亲的肠道细菌中。这些母系肠道微生物会立即开始在新生儿的肠道中定植,与发育中的免疫细胞进行某种对话。通过这种方式,非常早期的菌群刺激了免疫系统,为生命后期的健康运作做准备。

       然而,当一个婴儿通过剖腹产出生时,它错过了这种接触。它的肠道被植入了不同的微生物——不是来自母亲的肠道和阴道,而是来自她的皮肤和母乳,还有护士的手,甚至是医院的床上用品。这些早期的差异可能会影响一生。

       2018 年,卢森堡大学卢森堡生物医学系统中心(LCSB)的 Paul Wilmes 发表了一项研究,研究对象包括 13 名顺产婴儿和 18 名剖腹产婴儿。他和他的同事分析了新生儿及其母亲粪便,还有母亲阴道拭子的微生物,发现剖腹产婴儿体内产生脂多糖的细菌数量明显比顺产婴儿少,而脂多糖是免疫系统发育的主要刺激因素。这种差异在出生后至少持续了五天——Wilmes 相信,这足以对免疫力产生长期的影响。

       通常,在婴儿出生后的第一个生日,剖腹产婴儿和顺产婴儿的菌群才会基本变得相同。但 Wilmes 认为,他在婴儿出生后最初几天所观察到的差异,意味着剖腹产婴儿可能会错过一段“激发期”,即免疫细胞对外来因素做出适当反应的时期。在最初的几天里,剖腹产婴儿体内的微生物数量较少,这可以解释为什么他们更容易在随后出现一系列免疫问题,包括过敏、炎症和肥胖。

       Wilmes 说,将来有一天,剖腹产婴儿可能会得到从他们母亲体内提取的益生菌,从理论上讲,这将在他们的肠道内播撒有益的微生物。不过,这种益生菌疗法仍在遥远的未来。
 

  


童年
 

       食物过敏已经变得如此普遍,许多学校限制孩子从家里带午餐,比如花生酱和果冻三明治,因为担心引起同学的过敏反应。在美国,有 560 万儿童患有食物过敏,相当于每个教室里就有两三个孩子。

       很多因素被认为是造成这一增长的原因,包括剖腹产的增加和会消灭有益细菌的抗生素的过度使用。芝加哥大学的 Cathryn Nagler 和她的同事想知道儿童食物过敏的增加是否与儿童的肠道菌群有关。

       去年,他们发表了一项研究,研究对象是 8 个六个月大的婴儿,其中一半对牛奶过敏,一半对牛奶不过敏。他们发现,两组婴儿的微生物组有很大的不同:健康婴儿体内的细菌与它们年龄段正常发育的婴儿相仿,而对牛奶过敏的婴儿体内的细菌则具有更多成人的特征。

       Nagler 说:“通常从婴儿到成人菌群是一个缓慢发展的过程,但是在过敏婴儿中这个进程在‘异常而快速’地发展。”

       利用粪便样本,Nagler 和她的同事们将研究中收集到的婴儿的肠道细菌移植到无菌小鼠体内,这些小鼠是通过剖腹产出生的,在无菌环境中长大,因此它们根本没有微生物。当这些小鼠接受来自健康婴儿的菌群移植时,它们体内有益的细菌阻止了它们对牛奶的过敏反应。但当它们接受来自过敏婴儿的菌群时,小鼠没有得到有益细菌,产生了过敏反应。

       进一步的分析表明,有一种细菌对人类婴儿来说是特别的——梭状芽孢杆菌类的 Anaerostipes caccae,这种细菌似乎在第一组不过敏小鼠中起着重要的作用。Nagler 团队在之前的一项研究中发现梭状芽胞杆菌可以预防花生过敏。

       Nagler 是芝加哥药物初创公司 ClostraBio 的总裁和联合创始人,他希望在实验室老鼠身上测试这些细菌的治疗潜力,并最终在过敏患者身上测试。

       要实现这个想法的第一个挑战是在肠道内寻找有益细菌的落脚点。Nagler 说,即使在一个不健康的微生物群落中,所有的生态位也都已经被填满了,梭状芽胞杆菌要进去,就得有别的东西出来。因此,ClostraBio 开发了一种药物,可以清除菌群中一个生态位。

       Nagler 和她的同事一直在给老鼠注射这种药物,然后给它们注入各种梭状芽胞杆菌,以及能促进它们生长的膳食纤维。她希望在未来两年内开始对梭状芽孢杆菌的临床治疗进行测试,最终目标是将其用于对食物过敏的儿童。

       肠道微生物也可能与其他诸如 1 型糖尿病等儿童疾病有关。在澳大利亚,科学家们收集了 93 名有 1 型糖尿病家族史的儿童的粪便样本,发现那些患病儿童的粪便中 A 型肠病毒的含量比那些没有患病的儿童要高。

       参与这项研究的哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院的 W. Ian Lipkin 告诫研究人员:“不要急于仅通过微生物组的差异来解释疾病,无论是糖尿病还是其他疾病,这在很大程度上仍然是一门描述性科学,唯一确定的是,某些微生物与某些条件有关。”

       尽管发出了这样的警告,Lipkin 还是对微生物学科学的发展方向感到兴奋。他预计,在 5 年或 10 年内,科学家将了解微生物组影响人体的机制,并将开始在人体上进行临床试验,以证明改变微生物组对健康的影响。他说:“一旦微生物科学变得机械性和可测试性,它就会成为现实。”
 

  


青春期

       
在发达国家,绝大多数的青少年都长有痤疮,对他们来说,似乎确实存在一种“痤疮菌群”。许多孩子的皮肤特别适合两株来自 Cutibacterium acnes(之前被称为 Propionibacterium acnes)的细菌生长,这两株细菌与痤疮密切相关。然而,尽管这个种的名字与痤疮(acne)有关,但是这个种的大多数菌株要么是无害的,要么是可以阻止致病菌的有益菌。事实上,C. acnes是面部和颈部正常微生物群落的主要组成部分。

       但是,拥有一株有害的 C.acnes 菌株可能会是一个问题。宾夕法尼亚州立大学医学院皮肤病学研究员 Amanda Nelson 说,这是长痤疮所必需的因素之一。

       其它因素包括:C. acnes 的食物来源——皮脂(皮脂腺分泌的以保持皮肤湿润的油)、堵塞的毛囊以及炎症反应。Nelson 说:“这四个因素协同作用,我们实际上不知道首先会发生什么。”

       痤疮微生物是圣路易斯华盛顿大学医学院的研究重点,这里的研究人员发现:目前唯一的痤疮治疗方法——异维甲酸可能会导致长期的衰退。以 Accutane 或其它名字销售的异维甲酸的作用是通过改变皮肤微生物组,减少 C.acnes 的数量,同时增加皮肤微生物组的整体多样性。在这种更健康、更多样化的环境中,他们发现有害的 C. acnes 菌株更难扎根。

       现在科学家们已经了解到异维甲酸是通过改变痤疮相关的微生物来起作用的,他们可能会尝试开发出同样有效的微生物疗法——他们希望这种疗法比异维甲酸更安全,因为如果在怀孕期间服用异维甲酸可能会导致出生缺陷。

       这些替代方案包括华盛顿大学的研究人员所称的“益生元生物肥料”——为健康的皮肤菌群的繁荣生长提供条件,以及具有选择性的“菌株除草剂”——在清除有害的 C. acnes 菌株的同时保留有益的菌株的药剂。他们说,混合使用的可能还有益生菌、口服或局部补充剂,它们含有直接剂量的有益 Cutibacterium 菌株。
 

  


成年
 

       如果把运动员肠道内的微生物转移到你的肠道内,你的锻炼就会更有效果吗? 这是哈佛大学的科学家们想要探索的问题。他们收集了 2015 年波士顿马拉松 15 名选手两周内(比赛前后各一周)每日的粪便样本,并将其与对照组 10 名非跑步者两周内每日的粪便样本进行了比较。科学家们发现,马拉松比赛结束几天后,跑步者的粪便中含有的 Veillonella atypica 细菌明显多于不跑步的人。

       乔斯林糖尿病中心和哈佛医学院的 Aleksandar Kostic 说:“ Veillonella 具有独特的新陈代谢,它使用乳酸作为首选的能量来源,这给我的研究点亮了方向。”
       乳酸盐是肌肉在剧烈运动时产生的,这让我们思考:有没有可能是 Veillonella 在代谢运动员肌肉中产生的乳酸呢?如果答案是肯定的,那么补充 Veillonella 能否帮助非运动员表现得更好呢?

       接下来,他们把研究对象转向实验室小鼠。他们从一名跑步者的粪便中提取出 Veillonella,并将这种细菌注入到 16 只小鼠体内。然后他们把老鼠放在小型跑步机上,让它们跑到筋疲力尽。他们用另一种不参与乳酸代谢的细菌对 16 只对照组小鼠进行了同样的实验。Veillonella 小鼠的跑步时长比对照组小鼠多13%,这使得研究人员得出结论,微生物组可能在身体表现中发挥关键作用。

       Kostic 说:“这个实验提供了一个非常好的例子,说明共生是如何发生的。”当宿主的肌肉通过锻炼产生它赖以生存的乳酸盐时,Veillonella 就会受益。反过来,宿主也会受益,因为 Veillonella 会将乳酸转化为丙酸盐,而丙酸盐可以通过增加心率和氧代谢,甚至可能通过减少肌肉炎症来增强运动能力。

       他继续补充:“我认为,这种关系是大多数人与微生物组关系的基础,最终形成了一种互利共生关系。”

       微生物组也可能导致一些不利的结果,包括焦虑和抑郁等精神状态。2016 年,爱尔兰科克大学的科学家发表了一篇关于微生物与抑郁之间联系的论文,他们将患有抑郁症的人类粪菌移植到大鼠体内,大鼠会变得抑郁吗?

       科学家们把 28 只大鼠分成两组,实验组大鼠接受了来自三个严重抑郁症男性患者的混合粪菌移植;对照组的大鼠接受了来自三个健康男性的混合粪菌移植。

       结果表明,从抑郁症男性患者那里获得的粪菌会使老鼠抑郁。与对照组相比,他们表现出对愉快活动失去兴趣(通过老鼠选择喝糖水的频率来衡量),并且焦虑增加(通过避免打开或对实验迷宫部分不熟悉表明)。

       尽管普遍认为从大鼠类比到人类研究之间存在一个跳跃,但是科学家们说他们的工作增加了证据,证明肠道菌群可能在抑郁症的形成过程中发挥作用。他们说,瞄准这些微生物,也许有一天可以帮助治疗抑郁症和其他情绪障碍。
 

  


老年

 

       微生物组是持续不断变化的。你独特的微生物组基本是在四岁时形成的,只有重大的改变才能真正改变它。例如:改变饮食或锻炼习惯、搬到不同的地方、改变在户外的时间、服用抗生素或某些其他药物。

       但从某种意义上说,微生物组又是不断变化的,每顿饭后它们都会发生微小的变化。在整个发育期,它沿着一个可预测的过程变化,以至于可以通过观察你的肠道菌群来估计你的年龄。

       这种被称为“微生物组衰老时钟”的简便方法涉及到人工智能,就像最近香港初创企业 Insilico Medicine 展示的那样。科学家们从公开的数据集中收集了欧洲、亚洲和北美共计 1165 人的肠道菌群信息。大约三分之一的样本来自 20 多岁和 30 多岁的人,三分之一来自 40 多岁和 50 多岁的人,三分之一来自 60 到 90 岁的人。

       科学家们利用 90%的样品进行了一轮机器学习。然后,他们用学习训练完的人工智能模型去预测另外 10%的菌群样本,看看能否确定它们的年龄。微生物组衰老时钟给出的结果能够精确到与实际年龄相差四年以内。

       这对于随着年龄增长而出现的身体变化,特别是免疫力下降、全身炎症和身体虚弱有什么影响呢?英国剑桥大学伯拉罕研究所的科学家试图通过粪菌移植找到答案。他们知道随着年龄的增长,免疫系统的功能会越来越差,他们想知道把幼龄鼠的粪菌移植到老年鼠体内是否会有恢复效果。

       在移植之前,年老的小鼠小肠内壁细胞团也就是派尔集合淋巴结的免疫反应明显下降。当年老的小鼠接受幼龄老鼠的粪菌移植时,它们的派尔集合淋巴结细胞的免疫反应恢复到更年轻的状态。显然,科学家们得出的结论是,老年小鼠迟缓的免疫反应是可逆的;它可以通过注入年轻老鼠体内的肠道微生物来“拯救”。这足以让你怀疑,年轻时的便便能否成为健康晚年的秘密。         粪菌移植是动物肠道菌群研究的一个特征。这也是目前研究的主要临床干预手段之一,将其作为一种引入微生物来对抗多种疾病的方式。

       这不仅仅是设想,过去十多年来,粪菌移植一直被用于治疗艰难梭状芽胞杆菌(一种严重的、可能致命的肠道感染)的反复感染。据美国国家粪菌移植登记处联合主席、布朗大学的 Colleen Kelly 说,仅在美国,每年就有约 1.2 万至 1.5 万例在医疗监督下进行的粪菌移植手术。

       总的来说,结果还不错,但去年 6 月,美国 FDA 报告称,一名患者经过粪菌移植后因感染而死亡,他的移植手术使用的粪便没有经过充分的耐药性细菌筛查。

       除了粪菌移植,科学家们还在研究其他控制菌群的方法,包括益生元、益生菌,以及改变饮食或锻炼等可能改变肠道菌群的组合方法。但即使是菌群研究的最强烈的支持者也表示,目前还很难对菌群与人类健康之间的联系得出结论,他们敦促不要急于进行治疗。

       卢森堡大学的 Wilmes 说:“粪菌移植和微生物作为药物的发展引起了很多人的兴趣, 各家公司正在研究新的益生菌,以将不平衡的菌群恢复到与宿主平衡的状态。”作为一名生态学家,Wilmes 很清楚“恢复生态”在环境中的价值,但这还为时过早。

       他说:“在我们能够真正合理地做到这一点之前,我们需要了解健康菌群的真正构成,以及菌群赋予人体宿主的功能,我想我们还没到那一步。”

 

       原文编译自:https://www.nationalgeographic.com/magazine/2020/01/how-trillions-of-microbes-affect-every-stage-of-our-life-from-birth-to-old-age-feature/

 

       作者|Robin Marantz Henig

       编译|自然卷的有痔青年

       审校|617

       编辑|笑咲

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